A keserű jobb – bevezető a szalvesztrolokhoz

Bevezetés

A szalvesztrolok a fitoalexinek közé tartoznak, azaz olyan anyagok, amelyeket a növények a gomba-, vírus- vagy baktériumfertőzések, az UV-fény vagy a különböző rovarok okozta stresszhatások elleni védekezésként termelnek. A szalvesztroloknak az emberi szervezetben ráksejtképződést gátló hatása van. Úgy pusztítják el a daganat sejtjeit, hogy közben az egészséges sejtek sértetlenek maradnak. A szalvesztrolok keserű ízű anyagok, amelyek jelentős mennyiségben csak a biotermelésű zöldségekben, gyógynövényekben és gyümölcsökben vannak jelen. Azok tehát, akik előnyben részesítik a (nem feldolgozott) biotermékeket, valószínűleg nagyobb mértékben védettek a rák valamennyi típusa ellen, mint azok, akik az általában elérhető, vegyszerrel kezelt termékeket választják.

Az étrend és a rák kapcsolata

Megközelítőleg a férfiak 40%-át, míg a nők 35%-át éri élete során rákos megbetegedés. Az összes rákos megbetegedés harmadáért a dohányzás felelős, míg az étrendi tényezők az esetek további harmadában játszanak szerepet. A nem teljes értékű, illetve az egyoldalú táplálkozás, a túl kevés zöldséget és gyümölcsöt tartalmazó étrend, valamint az étrendben megtalálható karcinogén (rákot okozó) anyagok felelősek a rák kialakulásáért.

Angol kutatók felfedeztek egy fontos tumorszelektáló mechanizmust, amely során az általunk elfogyasztott fitotápanyagok rákos sejteket semmisítenek meg. Ezek a fitotápanyagok – amelyek a szalvesztrol elnevezést kapták – az elmúlt évtizedben jórészt kivesztek a táplálékaink közül; a biotermesztésű élelmiszerekben fordulnak még elő.

Az új CYP1B1-es enzim

A kilencvenes évek elején az aberdeeni egyetemen Dan Burke professzor és kutatócsoportja felfedezett a tumorsejtekben egy új típusú citokróm P450 enzimet, a CYP1B1-es enzimet. Az emberi testben a CYP1, CYP2 és CYP3 típusú citokróm P450 enzimek gondoskodnak a szervezet saját metabolitjainak (anyagcseretermékeinek) és a külső méreganyagoknak (pl. xenobiotikumoknak, ezen belül a karcinogén anyagoknak, a növényi eredetű és a rákgyógyszerekből származó toxinoknak) az eltávolításáról, azaz a méregtelenítésről. Mivel a xenobiotikus anyagcsere első fázisa a májban megy végbe, ezek az enzimek legfőképpen a májban találhatók, de jelen vannak más szervekben is, így például a vékonybélben, a vesében és a tüdőben. Más P450-típusú citokróm enzimek a CYP11, CYP17, CYP19 és CYP21-es enzimek, amelyek a szteroidok, a zsírsavak és a prosztaglandinok szintézisében vesznek részt, amellyel a sejtszabályozásban és a sejtek közötti információátvitelben játszanak szerepet. [1]

Egy enzim, amely csak a tumorsejtekben van jelen

Az újonnan felfedezett CYP1B1-fehérje figyelemre méltó tulajdonsága, hogy kizárólag rákos (emberi) sejtekben lehet kimutatni, az egészséges szövetek sejtjeiben nem. [1–4] Habár a CYP1B1-es gént egészséges sejtek is tartalmazzák, úgy tűnik, hogy ez a gén normál körülmények között nem, vagy csak nagyon ritkán jut érvényre. Az in vitro kísérletek eredményei azt mutatják, hogy a CYP1B1 aktiválhatja a (pro)karcinogéneket (rákkeltő-előanyagokat). A CYP1B1 azonban valószínűleg nem játszik fontos szerepet a rák kialakulásában, mivel ez az enzim az egészséges sejtekben inaktív. [5] Burke kutatócsoportja minden létező emberi tumorsejtvonal-típusban megtalálta a CYP1B1-fehérjét. Az emberi szervezetben előforduló minden ráktípus közös jellemzője a CYP1B1-es enzim jelentősen megnövekedett expressziója (kifejeződése). [1, 5] Az indukálható CYP1B1-fehérjét ezért a diagnosztika a jövőben talán általános tumormarkerként is használhatja majd a rák korai stádiumú felismerésére. [2, 5]

Burke professzor úgy véli, hogy a CYP1B1-es gént a test mutálódott (szabályozásból kifutott) sejtjei „kapcsolják be” (aktiválják), hogy szelektíven távolíthassák el a tumorsejteket (tumorszupressziós gén).

A CYP1B1-fehérjék által aktivált prekurzorok

A CYP1B1-fehérje felfedezése nyomán elindult a CYP1B1 által aktivált (természetes és szintetikus) rákellenes szerek (citosztatikumok) kutatása. Ezek az anyagok (prekurzorok) önmagukban véve nem – vagy alig – toxikusak, de a CYP1B1-es enzim olyan toxikus anyaggá alakítja őket, amely a tumorsejtek apoptózisához (programozott sejthalálához) vezet. [1,2,6,16] Ugyanakkor úgy tűnik, hogy vannak olyan rákgyógyszerek, amelyeket a CYP1B1 inaktivál, aminek eredményeképpen azok hatástalanná válnak (a tumor ellenállóvá válik velük szemben). Ez a helyzet többek között a Docetaxel, az Ellipticin, Mitoxantron és a Tamoxifen esetében. A manapság használatban lévő citosztatikumok komoly mellékhatásokkal rendelkeznek, mivel ezek nemcsak a tumorsejtekre mérgezőek, hanem az egészséges szövetekre és sejtekre is. Azon – lehetőleg természetes eredetű – előanyagok megtalálása, amelyek csak rákos sejtekben aktiválódnak, óriási tudományos előrelépést jelentene a rák ellen folytatott küzdelemben.[16]

A CYP1B1-es enzimet megtalálták az agy, mell, prosztata, here, tüdő, máj, vese, hólyag, kötőszövetek, vastagbél/végbél, nyelőcső, nyirokmirigy, petefészek, méh, bőr, vékonybél és gyomor szöveteinek különböző típusú (emberi) rákot megelőző stádiumban lévő és rákos sejtjeiben (karcinóma, limfóma, szarkóma, neuroepiteliális tumorok, csírasejtdaganatok, metasztázis). [1,2,5] Enyhén aktív CYP1B1-es enzimet találtak vastagbéltumor-szöveteket körülvevő véredények szöveteiben is. A CYP1B1-es enzim aktiválása után a tumorsejteket megtámadó anyagok tumorspecifikus antivaszkuláris (az érellátás kialakítását gátló) hatással is rendelkezhetnek. [7]

A szintetikustól a természetes alapok felé

Burke professzor a leicesteri Montfort Egyetemre való kinevezése révén került kapcsolatba Gerry Potterrel, aki a klinikai kémia tudományág professzora. Potter professzor rákellenes gyógyszerek fejlesztési szakértője. Potter a CYP1B1 felfedezéséhez való csatlakozás során kifejlesztette az első szintetikus előanyagot (a DMU-135-öt), amely a CYP1B1-fehérje hatására tyrosin-kináz inhibitorrá alakult, így hatékonyan pusztította a rákos sejteket. [8] A DMU-135 aktív összetevője egy sztilbén szerkezet. A sztilbének 1,2-difenil-etilén funkciós csoporttal rendelkező bioaktív szerves anyagok.

Burke és Potter professzorban felmerült a kérdés, hogy vajon a táplálékainkban is hasonló kötésekben fordulnak-e elő ezek az anyagok, amelyek CYP1B1-fehérjék hatására citotoxikus anyagokká aktiválódnak. Végül is, becslések szerint az emberi testben naponta akár 1000 rákos sejt is képződik. Ezek többsége azonban gyorsan és hatékonyan leépül, és nem vezet tumorok kialakulásához. Ahelyett, hogy azt kérdeznénk „miért lesznek rákosak az emberek?”, fordítva kell feltennünk a kérdést: „miért nem lesznek mind rákosak az emberek?” A CYP1B1-es enzim talán nem más, mint a rákos sejtek önpusztító mechanizmusának „indítókulcsa”, amely azért alakult ki az evolúció során, hogy szelektíven eltávolítsa a szervezet ellenőrzése alól kifutó sejteket. (A CYP-enzimek egyidősek az emberiséggel.) Ha ez így van, akkor logikus a feltételezés, hogy a CYP1B1-es enzim a táplálékból veszi fel azt az összetevőt, amelynek segítségével a rákos sejteket apoptózisra (pusztulásra) kényszeríti. Ez lehet az egyik módja annak, ahogy táplálékaink óvni tudnak minket a rákbetegségektől.

Rezveratrol: a CYP1B1-es enzim „táptalaja”

Burke és Potter professzor kutatócsoportja elkezdte keresni a táplálék alkotórészei között azokat az összetevőket, amelyek a tumorsejtekre mérgezőek és szubsztrátként (táptalajként) szolgálnak a CYP1B1-es enzim számára. Az eredményeket Potter professzor 2002-ben publikálta. A kísérletek során bebizonyították, hogy a rezveratrol (amely nem más, mint 3,5,4-trihidroxi-sztilbén) a CYP1B1-es enzim hatására a rákos sejtekre nézve halálos tirozin-kináz inhibitorrá, piceatanollá alakul át. [1,9,10] A rezveratrol a természetben előforduló fitoösztrogén, amely a kékszőlőben, a vörösborban, földimogyoróban, bogyós gyümölcsökben, szilvában, egyes fenyőfélékben és például a paradicsom héjában is megtalálható. A rezveratrol antioxidáns, gyulladásgátló, antivirális, kemopreventív (azaz rákmegelőző) hatású és idegvédő tulajdonságokkal rendelkező vegyület. A rezveratrolról már korábban tudták, hogy hozzájárul a tumorképzés megakadályozásához, a vizsgálatban pedig ráksejtpusztító képessége is igazolást nyert. [1,9,10]

A kék borszőlő és a ribizlifélék nagyon fontos forrásai a rezveratrol, a pterosztilbén, a piceid, az asztringin és a viniferin nevű sztilbén-vegyületeknek. [11,12] Egyéb rezveratrolhoz hasonló növényi anyagok, mint a pinosztilbén, a dezoxirhapontigenin és a pterosztilbén szintén reagálnak a CYP1B1-es enzimmel; ezeket többek között a koreai rebarbarában (Reheum undulatum) találták meg. [11,13] A pterosztilbén (amely egy 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-sztilbén) bizonyítottan antioxidatív és gyulladásgátló hatású, valamint indukálja a tumorsejtek pusztulását.

Ráksejtpusztító szalvesztrolok

Közben angol kutatók több mint húszféle növényi összetevőt (bioflavonoidokat, karboxil savakat, sztilbéneket és sztilbenoidokat) azonosítottak zöldségekben, gyümölcsökben és fűszernövényekben, amelyek közös tulajdonságai, hogy CYP1B1-es enzimmel aktiválva őket, a rákos sejtekben mind pusztulást indukálnak. Ezek az anyagok ún. farmakofort, azaz olyan biokémiai vegyületcsoportot alkotnak, amely tagjainak szerkezete részben megegyezik, és ez a megegyező rész felel az anyagok farmakológiai hatásáért. [14] A kutatók a fitonutriensek ezen csoportjának a „szalvesztrol” nevet adták. (A „salve” a salvere latin szóból származik, amelynek jelentése „megmenteni”, a „strol” pedig a rezveratrolból, az első szalvesztrol nevéből vezethető le.) Arról azonban, hogy pontosan mely fitonutriensekről van szó, egyelőre nem árulnak el többet. Az általában keserű vagy karcos ízű szalvesztrolok a fitoalexinek közé tartoznak, azaz olyan anyagok, amelyeket a növények a gomba-, vírus-  vagy baktériumfertőzések, az UV-fény vagy a különböző rovarok elleni védekezésként termelnek. [13] Ezek a fitoalexinek, amelyek gyakorlatilag a növény immunrendszerét képezik, leginkább a gyümölcsök héjában, magjaiban, leveleiben és  a gyökérzet felszínén található, azaz azokon a helyeken, ahol a növény a stresszhatás okozójával találkozik. Attól függően, hogy a növény érintkezésbe lép-e a stressz kiváltójával, kis (alapvető) vagy nagy mennyiségű fitoalexint tartalmaz. Maguk a szalvesztrolok a biológiai aktivitás, a biológiai elérhetőség, a felezési idő és a vízben vagy zsírban oldódás szempontjából különböznek egymástól. Természetes, az egészséges sejtekre nem toxikus anyagok, amelyek a rákmegelőzést segítő élelmiszerekben fordulnak elő. Számos hagyományosan alkalmazott gyógynövény is gazdag szalvesztrolokban.

Az eddigi in vitro kísérletek eredményei azt mutatják, hogy a szalvesztrolok elpusztítják az agy, mell, prosztata, vastagbél, petefészek, here és tüdő rákos sejtjeit (apoptózist váltanak ki). A rákos betegek koncentrált szalvesztrolkivonattal való (kiegészítő) kezelésének eredményei bíztatóak.

salvestrol_hungary

Napjainkban kevés szalvesztrolt fogyasztunk

Potter professzor és kollégái a szalvesztrolok utáni kutatások közben érdekes felfedezést tettek: a friss zöldségek, gyümölcsök, fűszernövények és a feldolgozott élelmiszerek szalvesztroltartalma roppant változó. A hagyományos növénytermesztésben használatos gombaölő szerek például drasztikusan csökkentik a termesztett növények szalvesztroltartalmát, ami nem csoda, hiszen ha a növény kívülről védelmet kap, többé már nem lesz rá szüksége, hogy fitoalexineket termeljen. A vegyszerekkel kezelt növények viszont a növényvédőszerek maradékai miatt rákkeltő anyagokat is tartalmazhatnak. Az utóbbi 50–60  év folyamatos növényszelekciós és nemesítési tevékenysége odáig vezetett, hogy azokat a növényeket, amelyek természetes módon gazdagok voltak szalvesztrolokban (és ezért kevés permetezés mellett is jól megvoltak), ma már alig termesztik. Az emberek a keserű ízeket nem igazán kedvelik, így például egy keserű bimbóskel helyett szívesebben esznek édes ízű bimbóskelt. A mai ember előnyben részesíti az egységes megjelenésű, egyforma nagyságú, színű és formájú gyümölcs- és zöldségféléket, ellentétben a régi fajtákkal, amelyek általában kissé csúnyábbak, viszont sok bennük a szalvesztrol.

Az élelmiszergyártók a kívánt íz, szín és „tisztaság” elérése érdekében eltávolítják a szalvesztrolokat az élelmiszerekből, pl. a gyümölcslevekből és az olívaolajból. E termékek ezáltal cukor hozzáadása nélkül is édesebbek lesznek. A feldolgozott élelmiszerek ezért általában csak nagyon kevés, vagy semennyi szalvesztrolt sem tartalmaznak. Burke és Potter professzor kutatócsoportja arra a végkövetkeztetésre jutott, hogy a mai élelmiszereink 80–90%-kal kevesebb szalvesztrolt tartalmaznak, mint az 50–100 évvel ezelőttiek.  Ma már csak a biotermelésű, finomítatlan élelmiszerekben van releváns mennyiségű szalvesztrol. Ezen védőanyag kivonása és a rákkeltő anyagok élelmiszerekben való megjelenése bizonyára nagyban hozzájárult a rákos megbetegedések számának utóbbi évtizedekbeli növekedéséhez.

A szalvesztrolok természetes forrásai:
Zöldségek
: leveles zöldségek, articsóka, spárga, vizitorma, rukkola, mindenféle káposzta, paprika, avokádó, szójacsíra, vadmurok,zeller, uborka, spenót, sütőtök, cukkini, padlizsán.
Gyümölcsök: piros gyümölcsök, olajbogyó, bogyós gyümölcsök, szőlő, alma, szamóca, szilva, füge, málna, mandarin, narancs, faeper, sárgadinnye, ananász, mangó.
Gyógynövények és teák: petrezselyem, bazsalikom, rozmaring, kakukkfű, zsálya, menta, pitypang, rooibos, útifű, csipkebogyó, máriatövis, galagonya (bogyó), kamilla, apró bojtorján, citromverbéna.

A szalvesztrolbevitel növelése

Ahhoz, hogy védettebbek lehessünk a rákos megbetegedésekkel szemben, nagyobb mennyiségű szalvesztrolhoz kell juttatnunk a szervezetünket. Ezt feldolgozatlan, biotermelésű zöldségek, gyümölcsök és fűszernövények fogyasztásával tudjuk elérni. Egy angol projekt keretében az emberek jelenleg olyan régi zöldség- és gyümölcsfajok után kutatnak, amelyeknek természetesen nagy a szalvesztroltartalmuk. Mivel a szalvesztrolok hőstabil anyagok, a legjobb elkészítési mód, ha a zöldségeket pároljuk vagy wokban készítjük; főzni viszont nem ajánlott, mivel a főzővíz kilúgozza őket (és a szalvesztrolok a főzővízben maradnak). Ezenkívül használhatunk magas szalvesztroltartalmuk alapján kiválasztott zöldség- és gyümölcskoncentrátumokat. [15] A különböző táplálékkiegészítők (multivitamin készítmények, niacin, biotin, C-vitamin, magnézium és szelén) szalvesztrolokkal való kombinálása, valamint a testmozgás által a sejtekhez szállított többlet oxigén mind jelentősen hozzájárulnak a rákbetegségekből való felépüléshez. Ezt persze még további klinikai vizsgálatoknak is alá kell támasztaniuk. A szalvesztrolok felfedezése mindenesetre további jó ok arra, hogy étkezéseink során a friss és feldolgozatlan bioélelmiszereket részesítsük előnyben.

Szakirodalom

  1. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 enzymes: novel options for cancer therapeutics. Mol Cancer Ther 2004;3:363–71.
  2. Murray GI, Taylor MC, McFadyen MC et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res 1997;57(14):3026-31.
  3. Tokizane T, Shiina H, Igawa M et al. Cytochrome P450 1B1 is overexpressed and regulated by hypomethylation in prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11(16):5793-801.
  4. Gribben JG, Ryan DP, Boyajian R et al. Unexpected association between induction of immunity to the universal tumor antigen CYP1B1 and response to next therapy. Clin Cancer Res 2005;11(12):4430-6.
  5. Murray GI, Melvin WT, Greenlee WF, Burke MD. Regulation, function, and tissue-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:297-316.
  6. Doostdar H, Burke MD, Mayer RT. Bioflavonoids: selective substrates and inhibitors for cytochrome P450 CYP1A and CYP1B1. Toxicology. 2000;144(1-3):31-8.
  7. Gibson P, Gill JH, Khan PA et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) is overexpressed in human colon adenocarcinomas relative to normal colon: implications for drug development. Mol Cancer Ther. 2003;2(6):527-34.
  8. Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC et al. Effects of the potential chemopreventive agent DMU-135 on adenoma development in the ApcMin+ mouse. Invest New Drugs 2006;24(6):459-64.
  9. Potter GA, Patterson LH, Wanogho E et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer 2002;86(5):774-8.
  10. Jang M, Cai L, Udeani GO et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997;275(5297):218-20.
  11. Remsberg CM, Yanez JA, Ohgami Y et al. Pharmacometrics of pterostilbene: preclinical pharmacokinetics and metabolism, anticancer, antiinflammatory, antioxidant and analgesic activity. Phytother Res. 2007 Aug 29; DOI: 10.1002/ptr.2277.
  12. Vitrac X, Bornet A, Vanderlinde R et al. Determination of stilbenes (delta-viniferin, trans-astringin, trans-piceid, cis- and transresveratrol, epsilon-viniferin) in Brazilian wines. J Agric Food Chem. 2005;53(14):5664-9.
  13. Mikstacka R, Przybylska D, Rimando AM et al. Inhibition of human recombinant cytochromes P450 CYP1A1 and CYP1B1 by transresveratrol methyl ethers. Mol Nutr Food Res. 2007;51(5):517-24.
  14. Potter GA, Burke MD. Salvestrols – natural products with tumour selective activity. Journal of Orthomol. Medicine 2006;21(1):34- 36.
  15. salvestrolen.nl
  16. McFadyen MC, Murray GI. Cytochrome P450 1B1: a novel anticancer therapeutic target. Future Oncol. 2005;1(2):259-63. 17. McFadyen MC, McLeod HL, Jackson FC et al. Cytochrome P450 CYP1B1 protein expression: a novel mechanism of anticancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2001;62(2):207-12.
Comments are closed.